변호사 전석진
저번 포스팅에서는 콜레스테롤 강하제인 스태틴이 코로나바이러스의 예방 및 치료에 효과가 있다는 사실을 소개하였다. 본고에서는 2021.1.22.에 발표된 새로운 자료를 토대로 이전 주장을 보강하고자 한다.
1. 스타틴의 효능 스태틴의 효능은 콜레스테롤 감소시키는 것이 가장 중요한 것이다.
이와 관련하여 재미있는 연구가 있다. 샌디에고 캘리포니아 주립대학 연구팀이 밝힌 바에 의하면 바이러스가 침투하면 우리 몸에서 일어나는 반응은 콜레스테롤을 제거하는 합성물을 생성시킨다는 것이다. 우리 몸은 우리 몸을 지키기 위해 무엇을 해야 하는지를 정확히 알고 있는 것이다. 스태틴 처방은 바이러스에 걸리기 전에 우리 몸이 하는 것을 미리 한다는 것이다.
스태틴의 효능은 이외에도 항염증 작용, 항혈전 작용, 심장기능 증진 등의 효능도 가지고 있다. 이러한 기능들이 모두 다 코로나바이러스 치료와 관련이 있다. 이하에서 간단히 살피기로 한다.
스태틴은 아래에서 보는 바와 같이 백신으로 사용될 수도 있고 증상 완화제로 사용되어 조기 완치를 돕는 약제로 사용될 수 있다.
가. 콜레스테롤 강하 기능을 통한 코로나바이러스 백신 기능
코로나바이러스 감염은 바이러스의 스파이크 단백질이 인체 호스트 세포의 ACE2 수용체를 만나서 생긴다. 이 작용은 세포막 지질층의 존재에 의해 촉진된다. 여기서 만일 시클로덱스트린과 같은 제제를 사용하여 세포막의 콜레스테롤 함량이 고갈시키면 바이러스의 결합을 방해하여 바이러스가 세포로 들어가는 것을 방지하는 것으로 나타났다. 즉 이와 유사하게 스태틴이 세포내 콜레스테롤을 강하시키면 코로나바이러스 침투가 어려워지게 되는 것이다. 스태틴은 생체 내 콜레스테롤의 합성을 감소시켜 세포막의 콜레스테롤을 고갈시키는 작용을 한다. 인간 호흡기 상피세포 배양을 사용한 연구에서도 Fluvastatin과 같은 스타틴이 세포로의 SARS-CoV-2 진입을 성공적으로 억제한다는 것을 입증했다. 또한 U2OS와 VeroE6 세포를 모두 사용한 ACE2/ 스파이크 매개 융합에 대한 연구 결과에서도 많은 효과적인 화합물이 원형질막에서 콜레스테롤을 고갈시킴으로써 코로나바이러스가 인체 내의 세포와의 융합을 방지한다는 결과를 보여주었다.
세포 내 표적에 관여하지 않고 원형질막 콜레스테롤을 직접 "뽑아내는("strips“) MBCD는 바이러스 진입을 차단한다는 사실도 밝혀졌다. Umifenovir는 바이러스 진입을 표적으로 하는 막융합 억제제이다. 이를 사용한 경우 코로나바이러스 치료 효과가 있다는 임상 결과가 있다. 막 융합을 억제한다는 면에서 스태틴과 유사하다.
Princeton의 David Sanders, Chanelle Jumper, Paul Ackerman을 포함한 연구자들은 스파이크 단백질과 호스트 세포의 세포 융합을 밝혀내려고 했다. 자동화된 시스템을 사용하여 약 6,000 개의 화합물의 효과와 스파이크 단백질에 대한 30개 이상의 조정물질을 테스트했다. 이 실험에서 연구자들은 SARS-CoV-2 막에 콜레스테롤이 부족하면 바이러스가 표적 세포에 들어갈 수 없다는 사실을 발견해 냈다.
최근 컴퓨터 가상환경에서의 실험 방법(in silico) 도킹 연구에서도 스타틴이 주요 코로나바이러스 효소인 SARS-CoV-2 Main protease (Mpro)를 억제한다고 하고 있다.
이 프로테아제 활성의 방해는 바이러스의 당단백질 과정을 억제함으로써 바이러스 감염을 방해할 수 있다.
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질이 수용체 결합 도메인은 호스트 세포의 인간 ACE2와 결합한다는 것 그리고 이러한 상호작용으로 바이러스 진입과 전염성을 설명되는 것으로 알려져 있다. 코로나바이러스는 세포 보호막을 침투하는 데에 지방 분자를 필요로 한다. 그런데 여기에 공범이 있어야 하는데 이것이 콜레스테롤이다. 콜레스테롤은 바이러스가 세포를 열고 안으로 미끄러져 들어가는 것을 돕는 것이다. 즉 콜레스테롤은 바이러스의 스파이크 단백질과 호스트 세포의 ACE2(angiotensin-converting enzyme 2)의 결합을 촉진시키는 것이다.
또한 스태틴은 코로나바이러스의 감염에 의해 발생된 심혈관계 이상 증상을 완화시키는 효과가 있고 추가적인 항바이러스 작용을 한다.
나. 항염증제 스태틴은 항염증효과가 있다. 염증 폭풍은 코로나바이러스가 감염된 중환자에서 나타나고 사망을 촉진한다. 항염증제로서 스타틴은 Rho 및 Ras와 같은 염증 신호 분자의 생성에 중요한 이소프레노이드의 합성을 억제한다.
스타틴은 또한 MYD88-NF-κB 경로의 발현을 하향 조절하고 IL-6, IL-8 및 단핵구 화학 유인 단백질 -1과 같은 염증성 사이토카인의 발현을 감소시켜 숙주 세포 손상에 대한 염증 경로를 변경한다. 스타틴은 또한 TLR 매개 염증 활성화 작용을 하향으로 조절한다.
그래서 코로나19 바이러스에 감염되어 염증의 폭풍을 가진 환자들에게 스태틴을 처방하면 증상이 완화될 수 있는 것이다.
스태틴 이외에도 연구자들은 악화된 염증 ( '사이토카인 폭풍(cytokine storm)')을 줄이는 약물을 찾고 있다.
다. 소결론 스타틴은 저렴한 비용, 가용성, 확립된 안전성 및 내약성, 다른 적응증에 대한 사용에 대한 막대한 임상 경험으로 볼 때 COVID-19에 대한 유용한 치료 및 예방 옵션이 될 수 있다.
라. 심장병적 효능
역학 연구에 따르면 기존 심혈관 질환이 있는 환자는 코로나 감염의 위험이 더 높고 심각한 COVID-19 질환이 발생할 위험이 더 크다. 동시에 COVID-19 질병 자체는 여러 심혈관 합병증을 유발할 수 있다. 스타틴은 다양한 환자 집단에서 심혈관 사건의 위험을 줄이는 데 잘 확립된 효능을 가지고 있다. 따라서 스타틴이 COVID-19에 미치는 직접적인 영향과는 별도로 스타틴은 이러한 환자의 심혈관 합병증 위험을 줄이고 임상 결과를 개선하는 데 도움이 되는 것이다.
심혈관 질환의 치료 및 예방만으로 스태틴의 사용을 늘리려는 노력은 상당한 강점이 있다. 심장이상 환자들은 심각한 COVID-19 질병과 사망률이 발생할 위험이 더 큰 환자이기 때문이다.
마. 임상-스태틴 스타틴 사용은 COVID-19 환자의 심각한 질병 및 사망률을 낮추고 회복 시간을 단축시킨다. 후향적 임상 연구에 따르면 스타틴 사용은 COVID-19 환자에서 중증 질병 및 사망률이 발생할 위험을 낮추고 회복 시간을 단축한다는 것이다. 이에 대하여는 지금까지 5개 정도의 임상 연구가 있다. 그 중 Zhang의 실험이 가장 광범위한 것인데 이 임상 실험에서 스태틴 그룹은 28일 치명률이 5.2%이고 비스태틴 그룹은 9.4%.인 결과를 얻었다, 다름 임상 실험에서도 발생위험을 낮추고 회복 기간을 단축시키는 결과를 보였다.
바. 뇌 후유증의 치료 콜레스테롤을 낮추는데 통상적으로 사용되는 약물인 스태틴은 코로나바이러스로 발생한 뇌 후유증을 치료하는 데 효과가 있다는 견해도 있다.
2. 약물 재창출 본인은 스태틴을 약물 재창출 전략으로 백신 및 치료제로 사용하는 것으 고려해야 한다고 생각한다. 이하에서는 약물 재창출 전략이 무엇인지 그리고 그 장점은 무엇인지에 대하여 살피기로 한다. 가. 재창출 약물 재창출의 가장 잘 알려진 예는 고혈압과 협심증을 치료하기 위해 원래 화이자가 생각하였던 약물 비아그라이다. 발기 부전 치료에 대한 화합물의 효능은 임상시험 중에 나타났다.
약물 재창출은 승인된, 허가 철회된, 시험적인, 이미 인간에게 안전하다고 시험이 된 약물들을 모두 새로운 의학적 사용으로 고려하는 것을 의미한다. 두 가지 약물을 병용하는 전략도 가능하다.
약물 재창출의 장점은 시간적으로 빠른 시간 안에 비용 효과적인 치료 방법을 개발해 내는 것에 있다. 다만 repurposing이라 하더라도 현재 허가 사항에서, 투여용량이나 투여경로 등을 바꾸어 개발하고자 한다면, 임상시험 승인을 위해 추가 유효성 안전성 데이터를 만들어내야 할 수도 있다. 그러나 이 경우에도 임상 1,2단계는 생락하고 임상 3,4단계로 직행할 가능성이 높다. 약물 재창출은 단기 내지 중기 대처 방식일 수 있고 특정 신약의 출발점이 될 수 있다. 백신 물질로 세포막에서 콜레스테롤을 제거하는 신물질을 개발하려는 노력이 있는데 이러한 것이 약물 재창출이 신약 연구로 이어지는 사례이다.
렘데시비르(Remdesivir)는 C형 간염 치료제로 개발되어 에볼라바이러스를 치료제로 재창출되었는데 이번에는 코로나바이러스 치료제로 재창출된 것이다.
렘데시비르는 2020. 10. 미국 FDA 약물재창출 항바이러스제로 인정하였다. 길리아드사가 개발 투자액을 1조원이나 투자한 기술이라 현재 한번 투약에 300만원 상당으로 매우 비싸다. 그러나 치료를 위해 사용되고 있다.
현재 상황에서는 팬대믹을 완전히 끝내는 것이 목표이지만 상황 완화도 매우 중요한 목표이다. 이를 위해 한 가지 방법이 아니라 가능한 여러 가지 방법을 동시에 동원하는 병용 전략도 고려해야 한다. 약물 재창출 연구가 이에 기여할 수 있다. 스태틴 연구도 이의 한 방법이 될 수 있는 것이다. 백신을 다른 백신에 재창출하는 것은 예가 있다. 영국에서 메르츠 백신을 이번 코로나바이러스 백신으로 재창출한 것이 그 예이다. 그런데 필자가 주장하는 것은 스태틴이라는 치료제를 치료제로 제 창출하여 사용하는 것뿐 아니라 백신으로 재창출하여 사용하자는 것이다. 이것은 매우 새로운 개념이다. 많은 검토가 필요하다.
영국은 새로운 백신 개발을 위해 2016~2021. 사이에 2,000억원 상당의 연구 자금을 퍼붓고 있다. 그중 상당 부분이 약물 재창출 연구를 위해 사용되고 있다.
Oxford/AstraZeneca 백신 개발의 속도가 빨랐던 것은 2016년부터 UK Vaccines Network의 지원을 받아 MERS 코로나바이러스를 포함한 다른 유행성 병원체에 대한 Oxford 팀의 초기 연구에 의해 가능해진 것이다. 이 기술이 약물 재창출 방식으로 사용된 것이다.
나. 백신의 불확실성-스태틴 대부분의 백신 후보가 상당한 수준의 보호를 보였지만 이 효과가 얼마나 오래 지속될지, 그리고 동물에서 일반적으로 관찰되는 '백신 강화 질병'현상이 인간에게도 발생하는지 여부는 아직 알려지지 않았다. 미국은 이미 10억 명분 이상의 백신을 확보했고 유럽연합(EU)도 15억 명분 이상을 확보한 상태다. 이렇게 과다한 백신을 확보한 이유는 백신의 효능이 아직 검증되지 않아 효과가 제한적일 경우를 대비한다는 것이다. 그런데 스태틴의 콜레스테롤 감소 효과는 이미 수십년을 사용에 의해 공인된 약제이고 이 약제의 콜레스테롤 강하 작용과 코로나바이러스의 침입과의 관련성은 지금까지 소개한 최근의 연구 결과에 의해 입증되고 있는 것이다. 그러므로 현재의 백신 효과가 완전히 검증되기 전까지 스태틴과 백신을 겸용하는 것은 큰 의미가 있다. 집단면역으로 가는 시간을 현저히 줄일 수 있는 가능성이 있는 것이다. 3. 변종 바이러스에 대한 스태틴의 유효성
앞으로 좀 더 연구가 있어야 하겠지만 스태틴은 세포막의 콜레스테롤을 감소시킴으로써 바이러스가 호스트 셀에 결합하는 것을 어렵게 만드는 기전을 가지고 있다. 그런데 이번 영국 등에 나타난 바이러스 변종은 바이러스의 스파이크 단백질에 변이를 가져온 것이다. 기존 백신들은 스파이크 단백질을 타겟으로 개발된 것들이어서 변종 바이러스의 변이가 심해지면 백신이 듣지 않는 백신 탈출 현상이 발생한다. 그런데 스태틴에 의한 예방은 스파이크 단백질의 변이와 별 상관없이 작용하기 때문에 바이러스 변종에 여전히 유효하게 사용될 수 있다. 이것도 스태틴이 백신과 병용하여 사용되어야 할 이유가 된다. 다만 이 점에 관하여는 추가 연구가 필요하다. 4. 결론 오늘까지의 결론은 스태틴과 백신의 병용 전략이 집단 면역 조기 달성의 유효한 수단이 될 수 있다는 것이다. 그리고 이 점에 대하여 정부와 의학계의 추가 연구가 필요하다는 것이다. 물론 필자는 시간 나는 대로 이 연구를 지속할 것이지만 이 연구가 가지는 중요성에서 볼 때 정부와 의학계의 병행적 연구가 있었으면 하는 것이다.
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