-코로나 조기 집단면역
변호사 전석진
이번 글에서는 이전 두 개의 글에서 소개한 스타틴의 작용 기전을 보충 설명하고 스타틴의 다른 효과들, 항 염증효과, 항암 효과 등 최근에 논의되고 있는 연구들을 소개하고자 한다.
스타틴의 광범위한 효용에 비추어 스타틴을 코로나 바이러스의 백신으로 병용하는 것은 여러 가지 긍정적인 효과가 있음을 밝히고자 하는 것이다.
1. 스타틴의 작용 기전
스타틴(statin)은 이미 소개한 바와 같이 혈장의 고-콜레스테롤 수준을 낮추는 의약품으로 사용되고 있습니다.
스타틴의 간략한 작용 기전은 다음과 같습니다.
스타틴은 콜레스테롤 합성의 개입 단계 효소인 HMG-CoA환원효소를 억제하여 콜레스테롤의 합성을 감소시키고, 또한 LDL 수용체의 합성을 증가시켜 혈청 내의 LDL 수준을 낮춥니다. 스타틴은 이 환원효소를 억제함으로써 메발로네이트(mevalonate)의 합성을 억제하고, 그 결과, 스타틴은 세포내 콜레스테롤을 고갈시켜 스테롤 조절요소 결합단백질 (SREBP)을 활성화시킵니다. LDLR의 증가된 막발현은 혈류에서 LDL 콜레스테롤 (LDL-C) 흡수를 증가시켜 혈청 콜레스테롤 수치를 낮춥니다. 이어서 isoprenoid 합성을 감소시켜 신호전달, 분화, 증식, 및 세포자살 등의 여러 가지 세포 과정들을 변화시킵니다. 스타틴은 이러한 경로로 T- 세포 신호 전달 및 사이토카인 생성을 포함한 면역 반응을 조절합니다.
그리고 항염증제로서 스타틴은 Rho 및 Ras와 같은 염증 신호 분자의 생성에 중요한 이소프레노이드의 합성을 억제합니다.
가. 콜레스테롤은 바이러스의 전염성과 안전성에 관여함
스타틴은 코로나바이러스만이 아닌 다른 바이러스에도 영향을 미친다는 연구 결과가 있습니다.
이 연구에서는 A형 인플루엔자 바이러스 (IAV)와 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV) 생성에 대한 콜레스테롤의 역할을 분석했습니다. 이 바이러스들에 외부에서 콜레스테롤을 추가하면 바이러스의 안정성과 감염성이 회복되었습니다. 이러한 과정에서 볼 때 IAV와 RSV 바이러스의 안정성 및 감염성을 유지하는 데 콜레스테롤이 중요한 역할을 하는 것을 보여줍니다.
이러한 연구는 스타틴이 코로나바이러스 변종에도 작용할 것이라는 예측을 가능하게 합니다.
나. 자가 면역 질환 치료제
스타틴 및 이와 관련된 면역 조절 역할은 최근 많은 주목을 받았습니다. 자가 면역에 초점을 맞춘 다양한 실험 및 임상 연구에서 다양한 스타틴이 투여되었습니다. 결과는 스타틴이 메발로네이트 경로 의존적 및 독립적 메커니즘을 통해 면역 반응을 조절할 수 있음을 나타냅니다. 항염증 및 면역 조절 효과에는 세포 부착, 항원 제시, 세포의 이동, T 세포의 분화 및 활성화가 포함됩니다. 스타틴으로 다양한 자가 면역 질환 (예 : 류머티즘 관절염, 루푸스 및 다발성 경화증)에서 현재까지 유망한 결과가 얻어졌습니다.
2. 암 발생 억제 및 치료
스타틴은 메발로네이트 경로의 속도 제한 효소인 HMGCR 환원 효소를 억제합니다.
이 효소는 메발로네이트 경로에 영향을 미칩니다.
스타틴이 암세포의 생존에 필요한 GGPP라는 생체물질의 합성을 방해해 암세포를 사멸로 이르게 합니다.
이것이 기본적인 기전이고 아래에는 이를 뒷받침하는 많은 임상 연구들이 있습니다.
여러 연구에 의하면 스타틴을 처방받은 사람들의 암 사망률을 낮춘다는 것입니다.
가. 스타틴 유도 GGPP 제거는 대음세포작용을 막고 암세포를 굶겨 죽인다
2020.3.19일 국제학술지 'PNAS'에 따르면 피터 데브레오티(Peter N. Devreoti) 미 존스홉킨스의대 연구팀은 최근 '스타틴 유도 GGPP 제거는 대음세포작용을 막고 암세포를 굶겨 죽인다(Statin-induced GGPP depletion blocks macropinocytosis and starves cells with oncogenic defects)’라는 연구결과를 발표했습니다(doi/10.1073/pnas.1917938117).
피타바스타틴만을 투여할 때, 즉 GGPP가 몸에서 생성될 수 없을 경우에는 사멸됐던 암세포가, GGPP가 외부에서 투여되자 계속 살아있다는 것은 피타바스타틴의 GGPP 억제 작용이 암세포 치료 효과로 이어진다는 증거입니다.
나. 제라닐제라닐화(Geranylgeranylation)를 억제
스타틴은 타깃 암세포 단백질의 제라닐제라닐화(Geranylgeranylation)를 억제한다고 알려져 있습니다. 제라닐제라닐화는 다른 기능을 하는 단백질과 상호작용하거나 신호전달에 관여하기 위해 단백질의 형태를 바꾸는 것으로 암세포는 제라닐제라닐화를 통한 대음세포작용(macropinocytosis)으로 영양분을 흡수해 증식합니다. 그런데 스타틴이 이 작용을 억제함으로써 암세포의 증식을 억제하는 것입니다.
연구팀은 피타바스타틴이 암세포 단백질의 제라닐제라닐화를 억제할 것으로 가정하고 피타바스타틴과 제라닐제라닐화 과정에 관여하는 효소인 GGPP(geranylgeranyl pyrophosphate)를 암세포에 함께 처리했습니다. 그 결과 GGPP가 암세포들이 사멸되지 않고 생존하게 하는 결과를 보였습니다. 즉 피타바스타틴이 단백질 제라닐제라닐화를 억제하여 암세포를 사멸시키는 메커니즘을 확인한 것입니다.
암세포는 증식하기 위해 정상세포보다 많은 에너지를 필요로 합니다. 데브레오티 교수 연구팀은 결과적으로 피타바스타틴이 단백질의 제라닐제라닐화를 억제해 영양분 흡수를 억제하는 것을 확인했습니다.
스타틴은 메발로네이트 또는 제라닐제라닐 피로포스페이트 (GGPP) 생합성의 억제에 의해 미토콘드리아 세포사멸 신호전달 경로를 통해 종양 특이적 세포사멸을 유도합니다.
스타틴은 항암작용을 하는데 스타틴은 Rho, Ras 및 Rac와 같은 중요한 신호 단백질을 조절하여 암세포의 증식, 이동 및 생존에 영향을 미칩니다.
다. 난소암 위험 40% 감소
2020년 1월 미국 듀크대학교 의과대학 임상연구소 키아라 멜로니 박사 연구팀이 대장암 진단 당시 스타틴을 복용하고 있던 환자는 대장암 또는 모든 원인에 의한 사망 위험이 낮다는 연구결과를 발표한 데 이어, 2월에는 영국 브리스톨대 의대의 리처드 마틴 임상역학 교수 연구팀이 스타틴 복용이 난소암 위험을 40%나 낮춘다는 연구 결과를 내놨습니다.
메릴랜드주 볼티모어에있는 Johns Hopkins Kimmel Cancer Center의 임상 암 유전학 및 예방 서비스 책임자인 Visvanathan도 동일한 결과를 발표했습니다.
스타틴이 '세포자연사'를 유발해 난소암 위험을 낮추는 것으로 나타났다. 세포자연사란 세포가 스스로 죽는 현상을 말하는데, 신체에서 노화하거나 감염된 세포를 제거하는 역할을 한다.
마. 세포자가사멸을 유도
예를 들어, 한 연구에서는 심바스타틴이 전립선 암세포에서 지질 뗏목의 콜레스테롤 함량을 감소시켜 AKT 신호전달을 방해하고 암세포의 세포자가사멸을 유도한다는 사실을 입증했습니다.
바. 간세포암종에 대한 새로운 치료 옵션
De Novo 지방 생성과 콜레스테롤 생합성을 동시에 표적으로 하는 것은 간세포암종에 대한 새로운 치료 옵션입니다
바. HMGCR억제와 간세포암종
오늘날 콜레스테롤 생합성 변화는 암의 특징 중 하나로 인식되고 있습니다. 스타틴과 같은 약물은 간세포암종 조직에서 자주 나타나는 HMGCR을 억제하는데 이러한 스타틴은 대규모 역학 연구에서 간세포암종 발병 위험을 줄이는 것으로 입증되었습니다.
사. 스타틴을 단독으로 또는 메트포르민 (글루코 파지)과 함께 사용
Cancer Medicine에 발표된 한 연구에서 스타틴을 단독으로 또는 메트포르민 (글루코 파지)과 함께 사용하면 특히 진단 후 환경에서 고위험 환자의 모든 원인의 암 및 전립선 암 사망률이 낮아지는 것으로 밝혀졌습니다.
아. 대장암
미국 듀크대학 의대 임상연구소의 키아라 멜로니 박사 연구팀은 대장암 진단 때 스타틴을 복용하고 있었던 환자는 대장암 또는 모든 원인에 의한 사망 위험이 낮다는 연구결과를 발표했습니다.
미국의 재향군인 메디컬센터에서 2001~2011년 사이에 대장암 진단을 받은 2만9천498명의 의료기록을 분석하고 약 5년간 진행한 추적 조사 결과 이 같은 사실이 확인됐다고 연구팀은 밝혔습니다.
대장암 진단 당시 스타틴을 복용하고 있었던 그룹은 복용하지 않은 대조군에 비해 대장암으로 인한 사망률이 38%나 낮은 것으로 나타났습니다.
이들은 모든 원인에 의한 사망 위험도 31% 낮았습니다.
자. 전립선암으로 인한 사망률이 54%까지 감소
다른 연구는 "전립선암 진단 후 스타틴을 복용한 환자들에게서 사망률 감소 효과가 더 두드러져 전립선암으로 인한 사망률이 54%까지 감소했다"며 "스타틴은 안전성이 우수하고 비교적 저렴하다는 점에서 유용성을 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다"고 제안했다.
차. 2,500개 약물 시험
미국 존스홉킨스대학교 의과대학 피터 데브레오테스(Peter Devreotes) 박사 연구팀은 현재 존재하는 약물들의 암세포 사멸 효과를 알아보기 위해 암을 일으키는 유전자 중 하나인 ‘PTEN’에 인위적으로 돌연변이를 일으킨 세포에 미 식품의약국(FDA)로부터 승인된 2500개의 약물을 투여하는 실험을 진행했다.
그 결과 피타바스타틴(pitavastatin)의 암세포 치료 능력이 탁월하다는 사실이 밝혀졌다. 연구팀은 “다른 약들은 대부분 효과가 없거나 효과가 있더라도 정상세포도 함께 죽였지만, 피타바스타틴은 거의 모든 PTEN 조작 세포를 사멸시키는 대신 정상세포에 끼치는 영향은 거의 없었다”고 설명했다.
카. 전립선 암등
스타틴 복용자는 전립선암에 잘 걸리지 않는다는 연구결과가 있는가 하면 유방암, 신장암, 폐암, 간암, 담도암으로 인한 사망 위험이 낮다는 연구결과도 있습니다.
새로운 방식으로 지방 생성과 콜레스테롤 생합성을 동시에 표적으로 하는 것은 간세포암종에 대한 새로운 치료 옵션이라는 연구 결과도 있습니다.
3. 장내 미생물 군집 개선
가. 장내 미생물
장내 미생물이 전체적인 건강 및 수명 연장에 관련이 있다는 것은 상당히 많은 연구가 있고 스타틴은 거기에 영향을 미칩니다.
나. 장내미생물총과 스타틴 사이에 명확한 연관성
스타틴은 전 세계 수백만 명의 사람들이 복용하며 가장 널리 처방되는 약물 종류 중 하나입니다. 최근 발견에 따르면 개선된 장내미생물총과 스타틴 사이에 명확한 연관성이 있음이 밝혀졌습니다. 예테보리 대학의 연구는 스타틴을 복용하고 장내 미생물 총이 현저하게 개선된 참가자 그룹에 대한 새로운 데이터를 발표했습니다.
Nature의 최근 간행물에서 Sara Viera-Silva 등은 스타틴의 다발성 효과의 기초가 되는 미생물 군집과의 관련성이 있다는 것을 밝혀냈는바 이는 향후 잠재적인 치료 메커니즘에 대한 연관성에 비추어 볼 때 혁명적인 것이라고 표현하였습니다.
비만 관련 미생물의 나쁜 상태는 스타틴 치료에 의해 개선됩니다.
스타틴 치료는 비만 참가자에서 Bact2 유병률이 5.88 %로 낮아짐을 관찰했습니다. 이 발견은 MetaCardis 심혈관 질환 데이터 세트 (n = 282)와 독립적인 Flemish Gut Flora Project 인구 코호트 (n = 2,345) 모두에서 검증되었습니다.
Bact2는 높은 비율의 Bacteroides, 낮은 비율의 Faecalibacterium 및 낮은 미생물 세포 밀도를 특징으로 합니다. 그 유병률은 일반 집단 코호트에서 13%에서 염증성 장 질환 환자에서 78%까지 다양합니다.
이는 네이처 지에 발표된 논문에 기초한 것입니다.
장내 박테리아 Bact2 형은 염증 등 건강에 나쁜 영향을 미치는데 연구진은 또한 스타틴 치료를 받고 있는 비만 환자(5.9 %)가 스타틴을 복용하지 않은 비만 환자 (17.7 %)보다 Bact2가 낮은 것으로 나타났습니다.
이 새로운 연구 결과는 최근 Nature 지에 "스타틴 치료는 장내 미생물의 낮은 유병률과 관련이 있음."이라는 제목의 기사를 통해 발표되었습니다. 직접적인 메커니즘은 확인되지 않았지만 6개국의 14개 연구 그룹이 참여하는 EU 기반 공동 프로젝트인 MetaCardis (심장 대사 질환의 Metagenomics)의 데이터는 이 결과가 확고한 것이라는 사실을 보여줍니다.
이 논문의 주 저자인 Sara Vieira-Silva는 “Bact2 장형을 가진 참가자의 전신 염증이 BMI를 기준으로 예상보다 높음을 발견했습니다. 우리의 분석은 염증을 지속하여 비만 관련 동반 질환이 발전되는 과정에서 장내 세균이 역할을 한다는 것을 알려 줍니다. 스타틴 치료를 받은 참가자와 치료를 받지 않은 참가자를 비교했을 때 얻은 결과는 매우 놀랍습니다.라고 말합니다.
비만인 사람들은 전신 염증 및 질병과 관련된 장내 미생물 구성의 네 가지 분류 중 하나인 Bacteroides 2 (Bact2) 장형의 유병률이 증가합니다. 그러나 스타틴 치료를 받고 있는 비만 환자는 스타틴을 투여하지 않는 비만 환자보다 이 나쁜 미생물의 유병률이 낮습니다.
장내 미생물군의 변화는 염증과도 관련이 있지만, 죽상동맥경화증, 심부전 및 고혈압을 포함한 심혈관 질환과도 관련이 있습니다. 새로운 연구에서 연구자들은 MetaCardis 체질량 지수 스펙트럼 코호트에서 888명의 대변 샘플을 분석했습니다. 스타틴을 복용하지 않은 사람 중 비만 (BMI ≥30)인 사람은 마른 사람이나 과체중인 사람 (BMI <30; 3.9 %)보다 Bact2 장형 (17.7 %)의 유병률이 더 높았습니다.
염증성 장질환이 있는 사람의 75% 이상이 박테로이데스2형인데 비해 질환이 없는 사람은 이 유형이 15% 미만입니다. 또 비만이 심해질수록 박테로이데스2형의 비율이 높습니다.
예테보리 대학(University of Gothenburg)에서는 콜레스테롤 수치를 낮추는 스타틴 계열의 약물이 장내 미생물군집의 구성을 개선할 수 있다는 사실을 발견했습니다.
장유형이 박테로이데스2형(Bact2 enterotype)인 사람은 장에 면역계를 자극하여 유해 물질에 대한 방어력을 강화시키는 패칼리박테리움(Faecalibacterium)처럼 항염작용을 하는 세균이 적어서 염증성 장질환이나 다발성 경화증, 우울증 위험이 높은 것으로 알려져 있습니다
다. 스타틴은 체계적 염증 수준을 낮추는 효과를 가지고 있다.
스타틴은 장 염증을 완화하고 건강한 미생물군을 개발할 수 있습니다. 스타틴이 박테리아 성장에 직접적인 영향을 미친다는 사실은 이전에 입증된 바 있는데, 이는 비염증 박테리아에 도움이 될 수 있으며 스타틴 요법의 항염증 효과의 기초가 될 수 있습니다.
항염증제로서 스타틴은 Rho 및 Ras와 같은 염증 신호 분자의 생성에 중요한 이소프레노이드의 합성을 억제한다는 점은 이미 밝힌 바 있습니다.
라. 암 치료에 적용
스타틴은 메발로네이트 대사경로의 속도제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소 (HMGCR)를 억제합니다. 여러 증거는 특정 암이 성장과 생존을 위해 메발로네이트 경로에 의존하므로 암들이 스타틴 요법에 취약하다는 것을 나타냅니다.
4. 오늘의 결론
오늘 이 소고의 결론은 스타틴은 기존의 그 어느 약물보다 더 많이 연구되어지고 있고 코로나바이러스 백신 약 이외의 다른 효능들이 많아서 스타틴을 광범위하게 사용하는 것에 이점이 많다는 것이다. 물론 이러한 연구들을 더 많이 더 자세히 해보고 나서 스타틴을 백신으로 사용할 수도 있겠지만 그러기에는 현재 죽어가고 있는 자영업자들의 피해가 너무 크다는 것이다. 스타틴을 6개월간 2천만명에게 투약하는 데에는 대략 3,600억원 정도 소요될 것으로 추산된다. 작년만 해도 코로나 피해액은 67조2000억원 상당이 된다는 것이므로 만일 스타틴 병용 정책으로 집단 면역을 4개월만 앞당긴다고 하여도 22조원을 얻게 되는 것이다. 그리고 우리나라는 스타틴 병용이라는 독특한 방법으로 백신 정책을 이끌고 가 세계 최초로 가장 빨리 집단 면역을 형성한 나라라는 기록을 세우게 될 것이다.
나는 정부 및 의학계가 스타틴 연구를 심도있게 하여야만 한다고 생각한다.
다음번에는 코로나 변종 바이러스와 스타틴 정책 등에 대하여 논의를 하고자 한다.
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