스타틴의 작용 기전
스타틴(Statins)은 혈장의 고-콜레스테롤 수준을 낮추는 의약품으로 사용되고 있다. 스타틴은 콜레스테롤 합성의 개입 단계 효소인 HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) 환원효소를 억제하여 콜레스테롤의 합성을 감소시키고, 또한 LDL 수용체의 합성을 증가시켜 혈청내의 LDL 수준을 낮춘다. 스타틴은 이 환원효소를 억제함으로써 메발로네이트(mevalonate)의 합성을 억제하고, 그 결과, 스타틴은 세포내 콜레스테롤을 고갈시켜 전사 인자의 스테롤 조절 요소 결합 단백질 (SREBP) 계열에 의해 지배되는 항상성 피드백 메커니즘을 유발합니다. SREBP의 활성화는 메발로네이트경로 및 HMGCR 및 저밀도 지질 단백질 (LDL) 수용체 (LDLR)를 포함한 스테롤 대사 유전자의 발현을 증가시킵니다. LDLR의 증가된 막발현은 혈류에서 LDL 콜레스테롤 (LDL-C) 흡수를 증가시켜 효과적으로 혈청 콜레스테롤 수치를 낮춥니다. 이어서 isoprenoid 합성을 감소시켜 신호전달, 분화, 증식, 및 세포자살 등의 여러 가지 세포과정들을 변화시킨다. 스타틴은 I- 메발로네이트 경로를 억제함으로써 T- 세포 신호 전달 및 사이토카인 생성을 포함한 면역 반응을 조절한다.
콜레스테롤이 바이러스의 전염성과 안전성에 관여한다.
Cholesterol-rich lipid raft microdomains in the plasma membrane are considered to play a major role in the enveloped virus lifecycle.
However, the functional role of cholesterol in assembly, infectivity and stability of respiratory RNA viruses is not fully understood.
원형질막의 콜레스테롤이 풍부한 지질 뗏목 마이크로 도메인은 외피 바이러스 수명주기에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다.
그러나 호흡기 RNA 바이러스의 조립, 감염성 및 안정성에서 콜레스테롤의 기능적 역할은 완전히 이해되지 않았습니다.
We previously reported that depletion of cellular cholesterol by cholesterol-reducing agents decreased production of human parainfluenza virus type 1 (hPIV1) particles by inhibiting virus assembly. In this study, we analyzed the role of cholesterol on influenza A virus (IAV) and respiratory syncytial virus (RSV) production. Unlike hPIV1, treatment of human airway cells with the agents did not decrease virus particle production. However, the released virion(바이러스의 최소 단위)s were less homogeneous in density and unstable. Addition of exogenous cholesterol to the released virions restored virus stability and infectivity. Collectively, these data indicate a critical role of cholesterol in maintaining IAV and RSV membrane structure that is essential for sustaining viral stability and infectivity.
세포 콜레스테롤의 고갈이 바이러스 조립을 억제
원형질막의 콜레스테롤이 풍부한 지질 뗏목 마이크로도메인은 외피 바이러스 수명주기에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주됩니다. 우리는 이전에 콜레스테롤 감소제에 의한 세포 콜레스테롤의 고갈이 바이러스 조립을 억제함으로써 인간 파라 인플루엔자 바이러스 1 형 (hPIV1) 입자의 생산을 감소시켰다고 보고했습니다. 이 연구에서는 A형 인플루엔자 바이러스 (IAV)와 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV) 생성에 대한 콜레스테롤의 역할을 분석했습니다. 방출된 바이러스에 외인성 콜레스테롤을 추가하면 바이러스의 안정성과 감염성이 회복되었습니다. 종합적으로 볼때 이러한 데이터는 바이러스 안정성 및 감염성을 유지하는 데 필수적인 IAV 및 RSV 막 구조를 유지하는 데 콜레스테롤의 중요한 역할을 하는 것을 보여줍니다.
Here, we report that one of the interferon‐stimulated genes (ISGs), cholesterol 25‐hydroxylase (CH25H), is induced by SARS‐CoV‐2 infection in vitro and in COVID‐19‐infected patients. CH25H converts cholesterol to 25‐hydrocholesterol (25HC) and 25HC shows broad anti‐coronavirus activity by blocking membrane fusion. Furthermore, 25HC inhibits USA‐WA1/2020 SARS‐CoV‐2 infection in lung epithelial cells and viral entry in human lung organoids. Mechanistically, 25HC inhibits viral membrane fusion by activating the ER‐localized acyl‐CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) which leads to the depletion of accessible cholesterol from the plasma membrane. Altogether, our results shed light on a potentially broad antiviral mechanism by 25HC through depleting accessible cholesterol on the plasma membrane to suppress virus–cell fusion. Since 25HC is a natural product with no known toxicity at effective concentrations, it provides a potential therapeutic candidate for COVID‐19 and emerging viral diseases in the future.
따라서 바이러스 병인의 메커니즘과 SARS-CoV-2에 대한 숙주 면역 반응을 이해하는 것이 중요합니다. SARS‐CoV‐2는 SARS‐CoV 및 중동 호흡기 증후군 코로나 바이러스 (MERS‐CoV) 등 밀접하게 관련된 다른 바이러스와 마찬가지로 베타 코로나 바이러스 속의 새로운 구성원입니다. SARS‐CoV와 MERS‐CoV는 모두 지난 18 년 동안 심각한 발병과 전염병을 일으켰습니다. 여기에서는 인터페론 자극 유전자 (ISG) 중 하나인 콜레스테롤 25- 하이드록실라제 (CH25H)가 체외 및 COVID-19에 감염된 환자에서 SARS-CoV-2 감염에 의해 유도되었다고 보고합니다. CH25H는 콜레스테롤을 25- 하이드로 콜레스테롤 (25HC)로 전환하고 25HC는 막 융합을 차단하여 광범위한 항 코로나 바이러스 활성을 나타냅니다. 또한 25HC는 폐 상피 세포의 USA‐WA1 / 2020 SARS‐CoV‐2 감염과 인간 폐 오가노이드의 바이러스 침입을 억제합니다. 기계적으로, 25HC는 원형질막에서 접근 가능한 콜레스테롤을 고갈시키는 ER- 국소화된 아실 -CoA : 콜레스테롤 아실 트랜스퍼 라제 (ACAT)를 활성화하여 바이러스 막 융합을 억제합니다. 전체적으로, 우리의 결과는 바이러스-세포 융합을 억제하기 위해 원형질막에서 접근 가능한 콜레스테롤을 고갈시켜 25HC에 의한 잠재적으로 광범위한 항 바이러스 메커니즘을 밝힙니다. 25HC는 유효 농도에서 알려진 독성이 없는 천연 제품이므로 COVID-19 및 향후 신종 바이러스 성 질환에 대한 잠재적인 치료 후보를 제공합니다.
스타틴 및 이와 관련된 면역 조절 역할은 최근 많은 주목을 받았습니다. 자가 면역에 초점을 맞춘 다양한 실험 및 임상 연구에서 다양한 스타틴이 투여되었습니다. 결과는 스타틴이 메발로 네이트 경로 의존적 및 독립적 메커니즘을 통해 면역 반응을 조절할 수 있음을 나타냅니다. 항염증 및 면역 조절 효과에는 세포 부착, 항원 제시 세포의 이동, T 세포의 분화 및 활성화가 포함됩니다. 다양한 자가 면역 질환 (예 : 류마티스 관절염, 루푸스 및 다발성 경화증)에서 현재까지 유망한 결과가 얻어졌습니다.
암 발생 억제 및 치료
HMG-CoA 효소는 세포의 분열주기(cell cycle)에도 관여하기 때문에 이 효소가 차단되면 암세포의 증식을 방해하는 요소로 작용할 수도 있다는 것이다.
스타틴은 메발로네이트 경로의 속도 제한 효소인 3- 하이드록시 -3- 메틸 글루타릴 -CoA 환원 효소 (HMGCR)를 억제합니다.
이 효소는 메발로네이트 경로에 영향을 미칩니다.
스타틴이 암세포의 생존에 필요한 GGPP라는 생체물질의 합성을 방해해 암세포를 사멸로 이르게 합니다.
여러 연구에 의하면 스태틴을 처방받은 사람들의 이 사망률을 낮춘다는 것입니다.
Statins inhibit 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR), the rate-limiting enzyme of the mevalonate pathway. Statins induce tumour-specific apoptosis through mitochondrial apoptotic signaling pathways, which are activated by the suppression of mevalonate or geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) biosynthesis.
제라닐제라닐화(Geranylgeranylation)를 억제
스타틴은 타깃 암세포단백질의 제라닐제라닐화(Geranylgeranylation)를 억제한다고 알려져 있다. 제라닐제라닐화는 다른 기능을 하는 단백질과 상호작용하거나 신호전달에 관여하기 위해 단백질의 형태를 바꾸는 것으로 암세포는 제라닐제라닐화를 통한 대음세포작용(macropinocytosis)으로 영양분을 흡수해 증식한다. 그런데 스태틴이 이 작용을 억제함으로써 암세포의 증식을 억제하는 것입니다.
연구팀은 피타바스타틴이 암세포 단백질의 제라닐제라닐화를 억제할 것으로 가정하고 피타바스타틴과 제라닐제라닐화 과정에 관여하는 효소인 GGPP(geranylgeranyl pyrophosphate)를 암세포에 함께 처리했다. 그 결과 GGPP가 피타바스타틴의 작용을 억제해 암세포들이 사멸되지 않고 생존하는 결과를 보였다. 즉 피타바스타틴이 단백질 제라닐제라닐화를 억제하여 암세포를 사멸시키는 메커니즘을 확인한 것이다.
암세포는 증식하기 위해 정상세포보다 많은 에너지를 필요로 합니다. 데브레오티 교수 연구팀은 결과적으로 피타바스타틴이 단백질의 제라닐제라닐화를 억제해 영양분 흡수를 억제하는 것을 확인했습니다.
제라닐제라닐 피로인산’(Geranylgeranyl pyrophosphate : GGPP)이라는 인산염의 생성
스타틴은 세포 단백질과 세포막을 서로 연결하는 역할을 하는 ‘제라닐제라닐 피로인산’(Geranylgeranyl pyrophosphate : GGPP)이라는 인산염의 생성을 막는 작용도 한다.
연구팀은 스타틴 약물의 GGPP 생성을 막는 작용이 암세포 사멸로 이어진다고 보고 PTEN 조작 세포에 피타바스타틴과 GGPP를 함께 투여하자 암세포가 정상적으로 생존한다는 사실을 밝혀냈다.
피타바스타틴만을 투여할 때, 즉 GGPP가 몸에서 생성될 수 없을 경우에는 사멸됐던 암세포가, GGPP가 외부에서 투여되자 계속 살아있다는 것은 피타바스타틴의 GGPP 억제 작용이 암세포 치료 효과로 이어진다는 증거입니다.
2020년 1월 미국 듀크대학교 의과대학 임상연구소 키아라 멜로니 박사 연구팀이 대장암 진단 당시 스타틴을 복용하고 있던 환자는 대장암 또는 모든 원인에 의한 사망 위험이 낮다는 연구결과를 발표한 데 이어, 2월에는 영국 브리스톨대 의대의 리처드 마틴 임상역학 교수 연구팀이 스타틴 복용이 난소암 위험을 40%나 낮춘다는 연구 결과를 내놨습니다.
또 스타틴 복용자는 전립선암에 잘 걸리지 않는다는 연구결과가 있는가 하면 유방암, 신장암, 폐암으로 인한 사망 위험이 낮다는 연구결과도 있다.
Targeting De Novo Lipogenesis and Cholesterol Biosynthesis Simultaneously is a Novel Therapeutic Option for Hepatocellular Carcinoma
새로운 방식으로 지방 생성과 콜레스테롤 생합성을 동시에 표적으로하는 것은 간세포 암종에 대한 새로운 치료 옵션입니다
스타틴은 메발로네이트 또는 제라닐제라닐 피로포스페이트 (GGPP) 생합성의 억제에 의해미토콘드리아 세포사멸 신호전달 경로를 통해 종양 특이적 세포 사멸을 유도합니다.
GGPP라는 생체물질의 합성을 방해해 암세포를 사멸
이밖에도 스태틴은 최근 수년 사이 간암, 담도암, 전립선암 등 여러 암에 대해 억제 효과가 있다는 국내외 연구진의 논문이 여러 편 나왔다.
스타틴계열 콜레스테롤 저하제인 '피타바스타틴(pitavastatin)'이 암세포의 에너지 대사를 차단하는 방식으로 증식을 막아 항암효과를 낸다는 연구결과가 나왔다. 피타바스타틴이 최근 주목받는 대사항암제 기전을 가진다는 것이다.
세포자가사멸을 유도
예를 들어, 한 연구에서는 심바스타틴이 전립선 암세포에서 지질 뗏목의 콜레스테롤 함량을 감소시켜 AKT 신호전달을 방해하고 암세포의 세포자가사멸을 유도한다는 사실을 입증했습니다.
메발로네이트 경로의 조절 장애
Numerous and different types of cancers possess the dysregulation of the mevalonate pathway as a common feature. Statins, traditionally applied in cardiovascular diseases to reduce lipid levels, subsequently have been discovered to exhibit anti-cancer activities also. Indeed, statins influence proliferation, migration, and survival of cancer cells by regulating crucial signaling proteins, such as Rho, Ras, and Rac. Recently, several studies have demonstrated that simvastatin, fluvastatin, and lovastatin are implicated in different pathways that enhance the survival time of patients with cancer under treatment in combination with antineoplastic agents. In this minireview, we present an overview of the most important studies conducted regarding the use of statins in cancer therapy up to date.
수많은 다양한 유형의 암은 메발로네이트 경로의 조절 장애를 공통적인 특징으로 가지고 있습니다. 스타틴은 항암작용을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 실제로 스타틴은 Rho, Ras 및 Rac와 같은 중요한 신호 단백질을 조절하여 암세포의 증식, 이동 및 생존에 영향을 미칩니다. 최근 여러 연구에서 스태탠은 항종양제와 함께 치료중인 암 환자의 생존 시간을 향상시키는 다양한 경로에 관련되어 있음이 입증되었습니다.
간세포암종에 대한 새로운 치료 옵션
De Novo 지방 생성과 콜레스테롤 생합성을 동시에 표적으로하는 것은 간세포암종에 대한 새로운 치료 옵션입니다
HMGCR)는 HCC 조직에서 자주 상향 조절
오늘날 콜레스테롤 생합성 변화는 암의 특징 중 하나로 인식되고 있습니다. 콜레스테롤 생합성의 속도 제한 효소인 β-hydroxy β-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR)는 간세포암종 조직에서 자주 상향 조절됩니다 .또한 스타틴과 같은 약물은 HMGCR을 표적으로 삼았는데 이러한 스타틴은 대규모 역학 연구에서 간세포 암종 발병 위험을 줄이는 것으로 입증되었습니다.
Nowadays, cholesterol biosynthesis alteration is recognized as one of the cancer features.13 The rate-limiting enzyme of cholesterol biosynthesis, β-hydroxy β-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR), is frequently upregulated in HCC tissues.10 Moreover, drugs targeted HMGCR, such as statins, have been demonstrated to reduce the risk of HCC development in a large-scale epidemiological study.14
IThe results of the analysis demonstrated that variants in the HMGCR gene region, which can act as a proxy for statin treatment, were found to be associated with overall cancer risk. The researchers noted that this suggests that statins have the potential to lower overall cancer risk.
스타틴을 단독으로 또는 메트포르민 (글루코 파지)과 함께 사용
Cancer Medicine에 발표 된 한 연구에서 스타틴을 단독으로 또는 메트포르민 (글루코 파지)과 함께 사용하면 특히 진단 후 환경에서 고위험 환자의 모든 원인의 암 및 전립선 암 사망률이 낮아지는 것으로 밝혀졌습니다.
In the 12,700 patients with high-risk prostate cancer studied, metformin plus statin (HR, 0.75%; 95% CI, 0.67-0.83) and statin alone (HR, 0.89; 95% CI, 0.83-0.96) were significantly associated with a lower all-cause mortality, after adjusting for potential confounders. In regard to prostate cancer mortality, metformin plus statin was associated with a 36% risk reduction (95% CI, 0.54-0.85), followed by statin alone (HR, 0.80; 95% Ci, 0.69-0.92). The use of metformin alone was relatively rare though, and there was no significant association with all-cause mortality (HR, 0.89; 95% CI, 0.75-1.05) and prostate cancer mortality (HR, 0.75; 95% CI, 0.53-1.05)
10,000 명 이상의 난소암 여성을 대상으로 한 관찰 연구 결과에 따르면 친유성 스타틴이 상피성 난소암 사망률을 43 % 전체적으로 감소 켰으며 아형간에도 감소가 나타났습니다.
난소 암 사망률이 40 % 감소
메릴랜드 주 볼티모어에있는 Johns Hopkins Kimmel Cancer Center의 임상 암 유전학 및 예방 서비스 책임자 인 Visvanathan은 미국 암 연구 협회 연례 회의에 앞서 언론 브리핑에서 결과를 발표했습니다. 모든 종류의 스타틴 사용은 스타틴을 사용하지 않았을 때에 비해 난소 암 사망률이 40 % 감소한 것으로 나타났습니다 (HR, 0.60; 95 % CI, 0.54-0.66). 5 년에 HR은 0.63 (95 % CI, 0.56-0.70)이었습니다 .1
대장암
미국 듀크대학 의대 임상연구소의 키아라 멜로니 박사 연구팀은 대장암 진단 때 스타틴을 복용하고 있었던 환자는 대장암 또는 모든 원인에 의한 사망 위험이 낮다는 연구결과를 발표했다고 헬스데이 뉴스가 7일 보도했다.
미국의 재향군인 메디컬센터에서 2001~2011년 사이에 대장암 진단을 받은 2만9천498명의 의료기록을 분석하고 약 5년간 진행한 추적 조사 결과 이 같은 사실이 확인됐다고 연구팀은 밝혔다.
대장암 진단 당시 스타틴을 복용하고 있었던 그룹은 복용하지 않은 대조군에 비해 대장암으로 인한 사망률이 38%나 낮은 것으로 나타났다.
이들은 모든 원인에 의한 사망 위험도 31% 낮았다.
스타틴과 암 사이의 긍정적 연관성에 관한 연구결과는 적지 않다
전립선암으로 인한 사망 위험은 병용군에서 최대 36%까지 낮아졌다.
전립선암으로 인한 사망률이 54%까지 감소
연구진은 "전립선암 진단 후 스타틴을 복용한 환자들에게서 사망률 감소 효과가 더 두드러져 전립선암으로 인한 사망률이 54%까지 감소했다"며 "스타틴은 안전성이 우수하고 비교적 저렴하다는 점에서 유용성을 확인하기 위한 추가 연구가 필요하다"고 제안했다.
그 결과 스타틴이 '세포자연사'를 유발해 난소암 위험을 낮추는 것으로 나타났다. 세포자연사란 세포가 스스로 죽는 현상을 말하는데, 신체에서 노화하거나 감염된 세포를 제거하는 역할을 한다.
또 다른 연구에서는 스타틴이 전립선암 환자들의 생존율을 높였다. 미국 뉴저지 러트거즈 암 연구소는 스타틴과 메트포르민(당뇨병 치료제)의 항암제 사용 가능성을 연구했다. 해당 연구 결과에 따르면, 스타틴을 단독으로 사용하거나 메트포르민과 함께 사용했을 때 전립선암 환자의 생존율이 증가했다. 다만 메트포르민만 복용했을 때는 생존율에 큰 변화가 나타나지 않았다.
미국 존스홉킨스대학교 의과대학 피터 데브레오테스(Peter Devreotes) 박사 연구팀은 현재 존재하는 약물들의 암세포 사멸 효과를 알아보기 위해 암을 일으키는 유전자 중 하나인 ‘PTEN’에 인위적으로 돌연변이를 일으킨 세포에 미 식품의약국(FDA)로부터 승인된 2500개의 약물을 투여하는 실험을 진행했다.
그 결과 스타틴 계열, 그 중에서도 피타바스타틴(pitavastatin)의 암세포 치료 능력이 탁월하다는 사실이 밝혀졌다. 연구팀은 “다른 약들은 대부분 효과가 없거나 효과가 있더라도 정상세포도 함께 죽였지만, 피타바스타틴은 거의 모든 PTEN 조작 세포를 사멸시키는 대신 정상세포에 끼치는 영향은 거의 없었다”고 설명했다.
전립선암에 잘 걸리지 않는다는 연구결과가 있는가 하면 유방암, 신장암, 폐암
스타틴 복용자는 전립선암에 잘 걸리지 않는다는 연구결과가 있는가 하면 유방암, 신장암, 폐암으로 인한 사망 위험이 낮다는 연구결과도 있다.
이에 대해 펜실베이니아대학 의대 종양 전문의 로낙 맘타니 박사는 스타틴이 심근경색 위험을 9%, 뇌졸중 위험을 23% 낮추어 주는 효과가 있는 것으로 알려진 것에 비하면 40%에 가까운 대장암 사망 위험 감소 효과는 대단한 것이라고 논평했다.
스타틴 유도 GGPP 제거는 대음세포작용을 막고 암세포를 굶겨 죽인다
2020.3.19일 국제학술지 'PNAS'에 따르면 피터 데브레오티(Peter N. Devreoti) 미 존스홉킨스의대 연구팀은 최근 '스타틴 유도 GGPP 제거는 대음세포작용을 막고 암세포를 굶겨 죽인다(Statin-induced GGPP depletion blocks macropinocytosis and starves cells with oncogenic defects)’라는 연구결과를 발표했다(doi/10.1073/pnas.1917938117).
연구팀은 미국 식품의약국(FDA)에서 승인받은 2560개의 화합물 중 PTEN 유전자 돌연변이 유래 세포(PTEN-/-, 암세포)에 효과적인 약물을 찾기 위한 스크리닝을 진행했다. 그 결과 스타틴계 약물인 피타바스타틴이 암세포의 성장을 가장 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
암 억제 효과
2000년대 들어 스타틴의 암 억제 효과에 대한 논문이 계속 나오고 있다. 2014년 학술지 ‘약리학 저널’에 발표된 리뷰논문에 실린 그림으로 스타틴이 암세포 증식과 전이를 억제하거나암세포가 항암제에 취약하게 만들거나 세포사멸에 이르게 유도하거나 면역계를 조절하는 작용을 한다.
장내 미생물
장내 미생물
장내 미생물이 수명 연장에 관련이 있다는 것은 상당히 많은 연구가 있고 스태틴은 거기에 영향을 미칩니다.
장내미생물총과 스타틴 사이에 명확한 연관성
스타틴이라고하는 콜레스테롤 저하 약물은 전 세계 수백만 명의 사람들이 복용하며 가장 널리 처방되는 약물 종류 중 하나입니다. 최근 발견에 따르면 개선된 장내미생물총과 스타틴 사이에 명확한 연관성이 있음이 밝혀졌습니다. 예테보리 대학의 수사관들은 스타틴을 복용하고 장내 미생물 총이 현저하게 개선된 참가자 그룹에 대한 새로운 데이터를 발표했습니다.
Nature의 최근 간행물에서 Sara Viera-Silva et al. 2는 스타틴의 다발성 효과의 기초가 되는 잠재적인 치료 메커니즘에 대한 우리의 이해에 혁명을 일으킬 수있는 미생물 군집과의 예상치 못한 연관성을 보고했습니다.
Bact2
Bact2-enterotyped의 개인의 전신 염증 수준은 비만 상태를 기준으로 예측한 것보다 높습니다. 이는 Bact2가 나쁜 microbiome 군집임을 나타내주고 있습니다. 우리는 또한 비만 관련 미생물의 나쁜 상태는 스타틴 치료에 의해 개선된다는 사실을 알게 되었습니다.
스타틴 치료는 비만 참가자에서 Bact2 유병률이 5.88 %로 낮아짐을 관찰했습니다. 이 발견은 함께 제공되는 MetaCardis 심혈관 질환 데이터 세트 (n = 282)와 독립적인 Flemish Gut Flora Project 인구 코호트 (n = 2,345) 모두에서 검증되었습니다.”
Bact2는 높은 비율의 Bacteroides, 낮은 비율의 Faecalibacterium 및 낮은 미생물 세포 밀도를 특징으로 합니다. 그 유병률은 일반 집단 코호트에서 13%에서 염증성 장 질환 환자에서 78 %까지 다양합니다.
Systemic inflammation levels in Bact2-enterotyped individuals are higher than predicted on the basis of their obesity status, indicative of Bact2 as a dysbiotic microbiome constellation. We also observe that obesity-associated microbiota dysbiosis is negatively associated with statin treatment, resulting in a lower Bact2 prevalence of 5.88% in statin-medicated obese participants. This finding is validated in both the accompanying MetaCardis cardiovascular disease dataset (n = 282) and the independent Flemish Gut Flora Project population cohort (n = 2,345). The potential benefits of statins in this context will require further evaluation in a prospective clinical trial to ascertain whether the effect is reproducible in a randomized population and before considering their application as microbiota-modulating therapeutics.
Bact2-enterotyped 개인의 전신 염증 수준은 Bact2가 해로운 미생물 군집임을 나타내줍니다.
우리는 또한 비만 관련 미생물의 유병률은 스타틴 치료와 역방향으로 관련되어 있습니다. 스타틴 치료 비만 참가자의 Bact2 유병률을 5.88%로 낮춥니다. 이 발견은 MetaCardis 심혈관 질환 데이터 세트 (n = 282)와 독립적인 Flemish Gut Flora Project 인구 코호트 (n = 2,345) 모두에서 검증되었습니다.
장내 박테리아 Bact2 형은 염증 등 건강에 나쁜 영향을 미치는데 연구진은 또한 스타틴 치료를 받고 있는 비만 환자(5.9 %)가 스타틴을 복용하지 않은 비만 환자 (17.7 %)보다 Bact2가 낮은 것으로 나타났다 .
새로운 연구 결과는 최근 Nature 지에 "스타틴 치료는 장내 미생물의 낮은 유병률과 관련이 있음."이라는 제목의 기사를 통해 발표되었습니다. 직접적인 메커니즘은 확인되지 않았지만 6 개국의 14 개 연구 그룹이 참여하는 EU 기반 공동 프로젝트인 MetaCardis (심장 대사 질환의 Metagenomics)의 데이터는 결과가 확실하다는 것을 보여줍니다.
Sara Vieira-Silva, principal author of the paper said: ‘We found systemic inflammation in participants carrying the Bact2 enterotype to be higher than expected based on their BMI. Even though this study design does not allow inferring causality, our analyses do suggest that gut bacteria play a role in the process of developing obesity-associated comorbidities by sustaining inflammation. While these key findings confirmed our study hypothesis, the results we obtained when comparing statin-treated and -untreated participants came as a total surprise.’
이 논문의 주 저자 인 Sara Vieira-Silva는 “Bact2 장형을 가진 참가자의 전신 염증이 BMI를 기준으로 예상보다 높음을 발견했습니다. 우리의 분석은 염증을 지속하여 비만 관련 동반 질환이 발전되는 과정에서 장내 세균이 역할을 한다는 것을 알려 줍니다. 스타틴 치료를받은 참가자와 치료를 받지 않은 참가자를 비교했을 때 얻은 결과는 매우 놀랍습니다.
미생물 군집
Nature의 최근 간행물에서 Sara Viera-Silva et al. 2의 연구는 스타틴의 다발성 효과의 기초가 되는 잠재적인 치료 메커니즘에 대한 우리의 이해에 혁명을 일으킬 수있는 미생물 군집과의 예상치 못한 연관성을 보고했습니다.
Bact2
비만인 사람들은 전신 염증 및 질병과 관련된 장내 미생물 구성의 네 가지 분류 중 하나 인 Bacteroides 2 (Bact2) 장형의 유병률이 증가합니다. 그러나 스타틴 치료를 받고 있는 비만 환자는 스타틴을 투여하지 않는 비만 환자보다 이 나쁜 미생물의 유병률이 낮습니다.
장내 미생물군의 변화는 죽상동맥경화증, 심부전 및 고혈압을 포함한 심혈관 질환과도 관련이 있습니다. 새로운 연구에서 연구자들은 MetaCardis 체질량 지수 스펙트럼 코호트에서 888 명의 대변 샘플을 분석했습니다. 스타틴을 복용하지 않은 사람 중 비만 (BMI ≥30)이 마른 사람이나 과체중인 사람 (BMI <30; 3.9 %)보다 Bact2 장형 (17.7 %)의 유병률이 더 높았습니다. Bact2 장형은 높은 비율의 Bacteroides와 낮은 비율의 Faecalibacterium을 특징으로 합니다.
항염증 효과
박테로이데스2형
이들이 박테로이데스 우점종인 그룹을 굳이 둘로 나눈 건 박테로이데스 비율이 좀 더 높고 종 다양성이 낮은 박테로이데스2형이 장의 염증과 밀접한 관계가 있기 때문이다. 염증성 장질환이 있는 사람의 75% 이상이 박테로이데스2형인데 비해 질환이 없는 사람은 이 유형이 15% 미만이다. 또 비만이 심해질수록 박테로이데스2형의 비율이 높다.
항염작용을 하는 세균
전부터 장내 미생물군집이 여러 가지 대사성 질환 및 심혈관 질환과 관련이 있다는 사실을 밝혀낸 연구들이 있었으며 예테보리 대학(University of Gothenburg)에서 콜레스테롤 수치를 낮추는 스타틴 계열의 약물이 장내 미생물군집의 구성을 개선할 수 있다는 사실을 발견했다.
장유형이 박테로이데스2형(Bact2 enterotype)인 사람은 장에 면역계를 자극하여 유해 물질에 대한 방어력을 강화시키는 패칼리박테리움(Faecalibacterium)처럼 항염작용을 하는 세균이 적어서 염증성 장질환이나 다발성 경화증, 우울증 위험이 높은 것으로 알려져 있으며 유럽 6개국에서 진행된 연구 프로젝트 ‘Metagenomics in Cardiometabolic Diseases’에서 비만인 사람(18%)은 비만이 아닌 사람(4%)보다 장유형이 박테로이데스2형인 경우가 많은 것으로 나타났다.
스타틴은 체계적 염증 수준을 낮추는 효과를 가지고 있다.
비만인 사람에게서 염증을 유지하는 장 박테이라를 조절하는 효과를 가지고 있다.
Several interpretations of our results remain possible. On one hand, by appeasing gut inflammation, statin therapy might contribute to a less hostile gut environment, allowing the development of a healthy microbiota. On the other hand, a direct impact of statins on bacterial growth has been previously demonstrated, which could possibly benefit non-inflammatory bacteria and underlie anti-inflammatory effects of statin therapy.’
스태틴은 장 염증을 완화하고 건강한 미생물군을 개발할 수 있습니다. 스타틴이 박테리아 성장에 직접적인 영향을 미친다는 사실은 이전에 입증 된 바 있는데, 이는 비염증 박테리아에 도움이 될 수 있으며 스타틴 요법의 항염증 효과의 기초가 될 수 있습니다.”
스태틴 요법의 항염증 효과를 알 수 있다.
장 박테리아가 암발생에 영향을 미치는 것을 알게 된다.
The microbiome profile of celecoxib users was similar to that of ibuprofen users, with both showing enrichment of Acidaminococcaceae and Enterobacteriaceae. Bacteria from families Propionibacteriaceae, Pseudomonadaceae, Puniceicoccaceae and Rikenellaceae were more abundant in ibuprofen users than in controls or naproxen users.
Statins are widely prescribed cholesterol-lowering drugs that inhibit HMG-CoA reductase (HMGCR), the rate-limiting enzyme of the mevalonate metabolic pathway. Multiple lines of evidence indicate that certain cancers depend on the mevalonate pathway for growth and survival, and, therefore, are vulnerable to statin therapy. However, these immediately available, well-tolerated, and inexpensive drugs have yet to be successfully repurposed and integrated into cancer patient care. In this review, we highlight recent advances and outline important considerations for advancing statins to clinical trials in oncology.
암 치료에 적용
스타틴은 메발로네이트 대사경로의 속도제한 효소인 HMG-CoA 환원 효소 (HMGCR)를 억제합니다. 여러 증거는 특정 암이 성장과 생존을 위해 메발로네이트 경로에 의존하므로 암들이 스타틴 요법에 취약하다는 것을 나타냅니다.
면역관련 질환 치료
HMG-CoA reductase inhibitors, or statins, are potent plasma LDL-cholesterol (LDL-c) lowering agents. Since the introduction of the first statin, lovastatin, in 1987, accumulating evidence showed that non-cholesterol lowering effects play an important role in their efficacy to reduce atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). Thus, these non-LDL-c lowering properties could benefit patients with immune-mediated diseases. Statins and their associated immune-modulating roles have recently received much attention. Different statins have been administered in various experimental and clinical studies focused on autoimmunity. The results indicate that statins can modulate immune responses through mevalonate pathway-dependent and -independent mechanisms. The anti-inflammatory and immune-modulating effects include cell adhesion, migration of antigen presenting cells, and differentiation, as well as activation, of T-cells. In various autoimmune diseases (e.g. rheumatoid arthritis, lupus, and multiple sclerosis), promising results have been obtained to date.
Given that statins are FDA-approved, well-tolerated, and are available as generic drugs, they offer an immediate, safe, and inexpensive opportunity to improve cancer patient care and treatment outcomes.
Statins compete with HMG-CoA for binding to the active site of HMGCR, thereby reducing mevalonate synthesis. As a consequence, statins deplete intracellular cholesterol, which triggers a homeostatic feedback mechanism governed by the sterol regulatory element-binding protein (SREBP) family of transcription factors (Fig. 1). Activation of the SREBPs results in the increased expression of mevalonate pathway and sterol metabolism genes, including HMGCR and the low-density lipoprotein (LDL) receptor (LDLR). Increased membrane expression of LDLR leads to enhanced LDL cholesterol (LDL-C) uptake from the bloodstream, thus effectively lowering serum cholesterol levels. As a result, statins are commonly prescribed to reduce the risk of cardiovascular disease or improve survival in patients with cardiovascular disease.
스타틴은 HMGCR의 활성 부위에 결합하기 위해 HMG-CoA와 경쟁하여 메 발로 네이트 합성을 감소시킵니다. 그 결과, 스타틴은 세포 내 콜레스테롤을 고갈시켜 전사 인자의 스테롤 조절 요소 결합 단백질 (SREBP) 계열에 의해 지배되는 항상성 피드백 메커니즘을 유발합니다 (그림 1). SREBP의 활성화는 메 발로 네이트 경로 및 HMGCR 및 저밀도 지질 단백질 (LDL) 수용체 (LDLR)를 포함한 스테롤 대사 유전자의 발현을 증가시킵니다. LDLR의 증가 된 막 발현은 혈류에서 LDL 콜레스테롤 (LDL-C) 흡수를 증가시켜 효과적으로 혈청 콜레스테롤 수치를 낮 춥니 다. 결과적으로 스타틴은 일반적으로 심혈관 질환의 위험을 줄이거나 심혈관 질환 환자의 생존율을 높이기 위해 처방됩니다.
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